Page 349 - Personalised medicine of fluoropyrimidines using DPYD pharmacogenetics Carin Lunenburg

DPYD-genotypering. Duidelijke richtlijnen zullen helpen om de praktijk in laboratoria gelijk te trekken wat betreft het bevestigen van resultaten van farmacogenetica testen. Deze richtlijnen zullen mogelijk per gen en test moeten worden gespecificeerd.
Buiten de huidige DPYD-farmacogenetica
In het eerste deel van dit proefschrift beschrijven we hoe ernstige fluoropyrimidine- geïnduceerde toxiciteit kan worden verminderd door middel van het uitvoeren van DPYD- genotypering voor DPYD*2A, DPYD*13, c.2846A>T en c.1236G>A. Het is bekend dat niet alle ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit wordt voorspeld door deze vier varianten alleen. Daarom onderzochten we andere opties, naast de genotypering van de huidige vier DPYD-varianten, om ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit te verminderen. Dit wordt toegelicht in het tweede deel van dit proefschrift, getiteld “buiten de huidige DPYD- farmacogenetica”.
In hoofdstuk 10 onderzochten we vier DPD-fenotyperingtesten voor het eerst in een vergelijking binnen dezelfde patiënten. Het cohort was niet geselecteerd, of verrijkt, met patiënten die (ernstige) toxiciteit hebben ervaren. Het doel van deze studie was om de klinische waarde van elke DPD-fenotyperingtest te bepalen door klinische validiteitsparameters (bijvoorbeeld sensitiviteit en specificiteit) te beoordelen voor DPD- deficiëntie en het ontstaan van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. We konden geen relatie aantonen tussen de DPD-fenotyperingtesten en DPD-deficiëntie of het ontstaan van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. Om de klinische waarde van DPD-fenotyperingtesten te bepalen is aanvullend onderzoek nodig.
In hoofdstuk 11 onderzochten we een speciale subgroep van DPYD-variant dragers, namelijk de samengestelde heterozygote patiënten. Deze patiënten dragen meerdere DPYD-varianten en het effect van de DPYD-varianten op de DPD-enzymactiviteit kan niet
worden voorspeld met behulp van de gen-activiteitscore. Zonder een dosisreductie hebben
deze patiënten een verhoogd risico om ernstige toxiciteit te ontwikkelen. We beschrijven
zeven patiënten en onderzoeken diagnostische en therapeutische strategieën voor behandeling met fluoropyrimidines bij patiënten die meerdere DPYD-varianten dragen. De aanvullende onderzochte genotyperingmethoden uit deze studie bevinden zich nog in de ontwikkelingsfase of zijn momenteel te duur om in de klinische zorg te implementeren, in vergelijking met een reeds gevestigde DPD-fenotyperingtest. Daarom adviseren we om bij 14 deze patiënten een fenotypetest uit te voeren om een veilige startdosis te bepalen.
Verwacht wordt dat andere enzymen naast DPD, en dus andere genen naast DPYD, betrokken zijn bij het ontstaan van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. Met de genoomwijde associatie studie in hoofdstuk 12 hebben we geprobeerd andere varianten te ontdekken, voornamelijk buiten het DPYD-gen, die geassocieerd zijn met het ontstaan van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. Ongeveer 700,000 single nucleotide polymorphisms (SNP’s) in verschillende genen werden gegenotypeerd en geïmputeerd tot meer dan vier miljoen SNP’s. We hebben zes varianten gevonden die suggestief waren voor de associatie met ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. Daarnaast laten we een optimistische analyse zien van een polygene risicoscore, wat duidt op een hoge polygene aard van het ontstaan van toxiciteit.
Nederlandse samenvatting
347