Page 348 - Personalised medicine of fluoropyrimidines using DPYD pharmacogenetics Carin Lunenburg

Chapter 14
hoofdstuk 5. Patiënten met een intentie om te starten met fluoropyrimidines werden gegenotypeerd voor DPYD*2A, DPYD*13, c.2846A>T en c.1236G>A. Heterozygote dragers van een DPYD variant werden bij de start van de therapie behandeld met een initieel gereduceerde dosis fluoropyrimidines volgens de farmacogenetica-richtlijnen van de DPWG. Deze studie heeft aangetoond dat het prospectief genotyperen van DPYD gevolgd door geïndividualiseerde dosisaanpassingen de veiligheid van de patiënt verbeterde door het risico op ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit te verminderen. Er zijn geen DPYD-variant dragers overleden naar aanleiding van een behandeling met een gereduceerde dosis. Ondanks de lage frequentie van DPYD-variant dragers, heeft het uitvoeren van prospectieve DPYD-genotypering de kosten niet verhoogd, maar de gemiddelde kosten licht zelfs verlaagd met €50,- per patiënt, zoals werd aangetoond in de kostenanalyse van het onderzoek (hoofdstuk 6).
De huidige farmacogenetica-richtlijnen maken geen onderscheid in fluoropyrimidine- doseringsaanbevelingen tussen de verschillende type behandelingen. Fluoropyrimidine- doseringen in chemoradiotherapie zijn aanzienlijk lager in vergelijking met fluoropyrimidine- doseringen in andere type behandelingen. Daarom was het onduidelijk of verdere verlaging van de fluoropyrimidine-dosis zou kunnen leiden tot onderdosering bij DPYD-variant dragers die werden behandeld met chemoradiotherapie. In hoofdstuk 7 hebben we de ernstige toxiciteit tussen wildtype-patiënten en DPYD-variant dragers die chemoradiotherapie kregen vergeleken. De DPYD-variant dragers werden behandeld met standaard of gereduceerde fluoropyrimidine-doseringen. DPYD-variant dragers die met reguliere fluoropyrimidine- doseringen in chemoradiotherapie werden behandeld, hadden vaker ernstige toxiciteit vergeleken met DPYD-variant dragers die met verder gereduceerde fluoropyrimidine- doseringen in chemoradiotherapie werden behandeld. Dit toont aan dat dosisreducties ook in dit type behandeling nodig zijn.
De haalbaarheid van het implementeren van prospectieve DPYD-genotypering in de dagelijkse klinische zorg werd aangetoond in hoofdstuk 8 van dit proefschrift. De eerste 21 maanden DPYD-genotypering in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) werden onderzocht, te beginnen met de introductie als standaardzorg in april 2013 tot het einde van de observatieperiode in december 2014. Deze studie toonde aan dat de implementatie van DPYD-genotypering eerst gekenmerkt was door een leer- of acceptatiecurve, maar daarna haalbaar bleek te zijn in de dagelijkse klinische zorg, waarbij 90─100% van de patiënten die werden behandeld met fluoropyrimidines waren gegenotypeerd. Deze studie toonde ook aan dat 90% van de aanbevelingen voor een dosisreductie werden opgevolgd.
Een ander aspect van (DPYD)-genotypering is de betrouwbaarheid van een testresultaat en de gevolgen van een incorrect resultaat. In hoofdstuk 9 beschrijven we het dilemma om de resultaten van farmacogenetica testen te bevestigen als een aspect van de kwaliteitscontrole. We bespreken of het nodig zou moeten zijn om twee onafhankelijke genotyperingstesten te gebruiken om een genotype correct te bepalen. In deze studie ontdekten we dat, zelfs na uitgebreide validatie van de testen, incorrecte resultaten kunnen optreden als gevolg van misclassificatie van een genotype, bijvoorbeeld veroorzaakt door dropout van allelen. Ondanks de toename in kosten en werkzaamheden, kan het bevestigen van het resultaat van farmacogenetica testen nuttig zijn voor testen met een hoge klinische impact, zoals
346