Page 347 - Personalised medicine of fluoropyrimidines using DPYD pharmacogenetics Carin Lunenburg

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil (5-FU) en haar orale prodrug capecitabine, zijn veel gebruikte kankergeneesmiddelen voor de behandeling van verschillende tumortypen. Ondanks vele ervaring met deze geneesmiddelen, treden ernstige bijwerkingen op bij 30% van de patiënten die met fluoropyrimidines worden behandeld. Meer dan 80% van 5-FU wordt geïnactiveerd door het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dat wordt gecodeerd door het gen DPYD. Hierdoor speelt DPD een belangrijke rol bij de ontwikkeling van bijwerkingen, hier toxiciteit genoemd. Om ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit te voorkomen, is het belangrijk om patiënten met een verhoogd risico op toxiciteit te identificeren en hen op een gepersonaliseerde manier te behandelen (therapie op maat). Met andere woorden, het is belangrijk om patiënten met een deficiënt DPD-enzym te identificeren en ze te behandelen met gereduceerde fluoropyrimidine-doseringen. DPD- deficiëntie, of varianten in het DPYD-gen, en de associatie met ernstige fluoropyrimidine- geïnduceerde toxiciteit zijn reeds onderzocht. Dit proefschrift richt zich op het verminderen van het risico op ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit door DPYD-genotypering te optimaliseren en de implementatie van DPYD-genotypering in de dagelijkse klinische zorg te verbeteren. Om ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit te voorkomen hebben we daarnaast ook DPD-fenotypering onderzocht en meer innovatieve technieken voor genotypering vergeleken met de huidige farmacogenetica van DPYD.
DPYD-genotypering: bewijs van het principe en implementatie in de klinische praktijk
Ondanks substantieel bewijs over de associatie tussen DPYD-varianten en het ontstaan van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit, bleef de implementatie van prospectieve DPYD-genotypering in de klinische praktijk redelijk beperkt. Daarom werd een opiniërend
review geschreven (hoofdstuk 2). In deze review vatten we het beschikbare bewijs over
de associatie met ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit voor vier varianten
in het DPYD-gen samen. We bespreken verschillende voordelen en nadelen van DPYD- genotypering. We onderbouwen waarom argumenten tegen genotypering ongegrond zijn
en pleiten voor implementatie van prospectieve DPYD-genotypering. In hoofdstuk 3 wordt uitgebreide literatuur samengevat om het functionele effect van vier DPYD-varianten op
de DPD-enzymactiviteit te bespreken. Dit wordt omgezet in een gen-activiteitscore voor
elke DPYD-variant, die een verwachte resterende DPD-enzymactiviteit vertegenwoordigt.
Deze zal worden gebruikt in farmacogenetica-richtlijnen om het DPYD-genotype in een DPD- 14 fenotype te vertalen. Farmacogenetica-richtlijnen van de Nederlandse Farmacogenetica Werkgroep (DPWG) van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) waren reeds aanwezig in Nederland voor DPYD en fluoropyrimidines.
Deze richtlijn wordt buiten het KNMP-netwerk in Nederland beschikbaar gesteld in hoofdstuk 4 en geeft een advies voor dosisreductie voor heterozygote dragers van DPYD-varianten van de volgende vier DPYD-varianten: DPYD*2A, rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A; DPYD*13, c.1679T>G, rs55886062, I560S; c.1236G>A/HapB3, rs56038477, E412E; en c.2846A>T, rs67376798, D949V. Naast doseringsrichtlijnen beschreef de DPWG ook een implicatiescore waarin DPYD-genotypering als ‘essentieel’ wordt beschouwd, waarbij DPYD- genotypering wordt geadviseerd voorafgaand aan de behandeling met fluoropyrimidines.
DPYD-genotypering werd prospectief toegepast in een landelijke klinische studie in 345
Nederlandse samenvatting