Page 224 - Strategies for non-invasive managementof high-grade cervical intraepithelial neoplasia - prognostic biomarkers and immunotherapy Margot Maria Koeneman

Chapter 13
geschikt is voor toepassing in de dagelijkse praktijk. Er werd wel een aantal veelbelovende markers geïdentificeerd, namelijk: het virale genotype en methylering van het virale DNA (virale factoren), HLA subtypen, markers van de lymfoproliferatieve respons, telomerase amplificatie en epigenetische factoren (gastvrouw factoren), en immunohistochemische expressie van Ki67, p53 en pRb (cellulaire factoren).
Humane leukocyten antigenen (HLA) allelen werden door ons geïdentificeerd als mogelijke prognostische biomarkers voor spontane regressie van hooggradige CIN. De samenstelling van de HLA allelen bepalen de capaciteit van het individuele immuunsysteem, waardoor mogelijk de spontane regressie van hooggradige CIN wordt beïnvloed. In hoofdstuk 3 onderzochten we de prognostische waarde van de HLA-A, -B, -C, -DRB1 en -DQB1 allelen in 32 vrouwen met hooggradige CIN, die na een observationele periode van gemiddeld 112 dagen werden behandeld met een lisexcisie. We vonden geen associatie tussen HLA allelen en spontane regressie van hooggradige CIN. We vonden wel een significante associatie tussen HLA-DRB1*13/14 allelen en HPV status: alle vrouwen met deze allelen waren HPV16 negatief, terwijl HPV16 positieve CIN wel voorkwam bij vrouwen zonder deze allelen. HLA-DRB1*13/14 zou daarom kunnen beschermen tegen de ontwikkeling van HPV16 geassocieerde hooggradige CIN. Dit wijst op een vroeg en HPV16 specifiek beschermend effect van HLA- DRB1*13/14.
Chromosomale winst van het Humaan Telomerase RNA gen (hTERC) werd ook geïdentificeerd als mogelijke prognostische biomarker in hooggradige CIN. Toegenomen expressie van hTERC door chromosomale winst voorkomt celdood en draagt daarmee bij aan de ontwikkeling van kanker. In hoofdstuk 4 onderzochten we of chromosomale winst van de 3q26 regio, waarop het hTERC zich bevindt, de prognose van hooggradige CIN kan voorspellen. We verrichtten eerst een review van alle reeds beschikbare studies op dit gebied. Er werden acht studies gevonden, waarvan de meeste echter waren uitgevoerd in vrouwen met (grotendeels) laaggradige afwijkingen. Alle studies vonden een associatie tussen 3q26 winst en de ziekte-uitkomst. Positief voorspellende waarden varieerden van 50-95%, negatief voorspellende waarden varieerden van 75-100%. Vervolgens voerden we een pilot study uit in 19 vrouwen met een hooggradige CIN, die na een observationele periode van gemiddeld 115 dagen werden behandeld met een lisexcisie. Chromosomale winst van 3q26 werd gevonden in 15 afwijkingen, waarvan er 10 in regressie gingen en 5 persisteerden. Vier afwijkingen vertoonden geen 3q26 winst, al deze afwijkingen gingen in regressie. Deze bevindingen resulteren in een positief voorspellende waarde voor het persisteren van de afwijking van 67% en een negatief voorspellende waarde van 100%. De afwezigheid van 3q26 winst zou dus een prognostische factor kunnen zijn voor spontane regressie. Echter, de testkarakteristieken van 3q26 winst zijn onvoldoende voor implementatie ervan als een individuele prognostische factor. In vervolgstudies zou 3q26 expressie daarom kunnen worden onderzocht als onderdeel van een biomarker profiel.
In veel behandelrichtlijnen wordt geadviseerd om CIN2 bij jongere vrouwen niet direct te behandelen, maar eerst een observationeel beleid te voeren. De naleving van dit advies is echter niet optimaal. In een tijd waarin “gepersonaliseerde geneeskunde” en “gedeelde besluitvorming” een belangrijke rol spelen, kan een predictiemodel voor spontane regressie van CIN2 de counseling
222