Page 199 - Molecular features of low-grade developmental brain tumours

Nederlandse samenvatting
Hoewel het niet ongebruikelijk is dat hersentumoren zich klinisch manifesteren met epileptische aanvallen, zijn vooral langzaam groeiende laaggradige tumoren epileptogeen. Glioneurale tumoren (GNT’s), zoals gangliogliomen (GG’s) en dysembryoplastische neuroepitheliale tumoren (DNT’s) staan bekend als laaggradige epilepsie gerelateerde tumoren (LEAT’s) en komen meestal voor bij jongere leeftijdsgroepen. Patiënten met deze tumoren hebben een gemiddelde leeftijd van 16,5 jaar als ze hun eerste epileptische aanval hebben en kennen een voorgeschiedenis van minimaal 2 jaar met chronische epilepsie en resistentie tegen anti-epileptische medicijnen. Ongeveer 30% van de hersentumoren die bij jonge kinderen voorkomen zijn laaggradige gliomen. In tegenstelling tot laaggradige gliomen die bij volwassen voorkomen, kunnen pediatrische laaggradige gliomen (pLGG’s) ook een erfelijke component hebben. Subependymale reuzencel astrocytomen (SEGA’s) zijn laaggradige hersentumoren die ~2% van de pLGG’s uitmaken en bijna uitsluitend voorkomen bij patiënten met tubereuze sclerose complex (TSC). TSC is een genetische ziekte die veroorzaakt wordt door een mutatie in het TSC1- of TSC2-gen, wat resulteert in constitutieve activering van de mTOR (mammalian target of rapamycin) signaleringsroute. Ondanks dat SEGA’s geen directe oorzaak zijn van epilepsie bij kinderen en adolescenten met TSC, kunnen ze wel epileptische aanvallen verergeren. In dit proefschrift hebben we gekeken naar de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en groei van SEGA’s door naar de (epi)genetische eigenschappen en de gen- en eiwit expressie te kijken van deze tumoren. Hiernaast hebben we ook gekeken naar moleculaire kenmerken van verschillende GNT’s.
In hoofdstuk 2 hebben we gekeken naar de aanwezigheid van de BRAFV600E- mutatie in een groot cohort van TSC-gerelateerde SEGA’s. In geen van de SEGA’s vonden we de BRAFV600E-mutatie of andere mutaties in het BRAF gen. Door naar de aanwezigheid van de TSC1 of TSC2 mutatie te kijken, werd bevestigd dat de meerderheid van SEGA’s een verlies van heterozygositeit van TSC1 of TSC2 hebben. Dit betekend dat er een extra mutatie is in hetzelfde gen waarin de kiembaanmutatie werd geïdentificeerd. Dit resultaat is consistent met eerdere TSC1/TSC2-moleculaire bevindingen in andere TSC-gerelateerde tumoren.
In hoofdstuk 3 hebben we het epi-genetische landschap van SEGA’s onderzocht met behulp van de Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip, waarmee we het methylatie-profiel van SEGA’s konde bekijken. De methylatie veranderingen in SEGAs hebben vooral effect op biologische processen zoals het adaptieve immuunsysteem, T-celactivering, leukocyt-gemedieerde immuniteit, extracellulaire matrix organisatie en de ERK1 & ERK2 (extracellulaire signaalgereguleerde kinase) cascade. Twee SEGA subgroepen werden geïdentificeerd aan de hand van het methylatie-profiel en waarbij de genen die differentieel tot expressie komen tussen deze groepen betrokken zijn bij de MAPK-cascade (mitogeen- geactiveerde proteïnekinase) en adaptieve immuunrespons. Deze twee groepen kunnen mogelijk weerspiegelen hoe SEGA’s op bepaalde medicatie zouden kunnen reageren. Echter, de klinische relevantie van de subgroepen is nog onduidelijk en verder onderzoek is noodzakelijk in retrospectieve studies.
NEDERLANDSE SAMENVATTING
197
9