Page 115 - Clinical variability in Noonan syndrome with emphasison ear and eye
P. 115

                In de afgelopen jaren zijn er verschillende studies gedaan naar de genen die verantwoordelijk zijn voor Noonan syndroom. Het aantonen van genetische mutaties voor de diagnose Noonan syndroom, wordt dan ook steeds belangrijker. Vanwege de verschillende genen die het Noonan syndroom en de gerelateerde syndromen veroorzaken, is standaard diagnostisch testen van alle genen een duur en relatief lang proces. Next generation sequencing (waarbij verschillende gewenste genen in één keer kunnen worden onderzocht), wordt voorgesteld als een meer accurate en kosteneffectieve genotypering. Noonan syndroom en overige syndromen binnen de Ras-MAPK pathway, hebben veel genetische en fenotypische heterogeniteit. Voor een eenvoudige en meer betrouwbare manier om te diagnosticeren, verwachten we dat onder andere de next generation sequencing een belangrijke rol zal spelen in de nabije toekomst. Genotypische karakterisering die zal leiden tot een vroege diagnose, ook bij patiënten met milde of atypische klinische kenmerken, zal de klinische zorg voor patienten met het Noonan syndroom op die manier verder kunnen verbeteren (3).
Genotype-fenotype-correlaties bij het Noonan-syndroom zijn in de literatuur een veelbesproken onderwerp. PTPN11 mutaties worden gevonden bij ongeveer 50% van de patiënten met het Noonan syndroom en tot de frequent beschreven kenmerken horen de korte lengte, borstkasafwijkingen, hartafwijkingen en uiterlijke kenmerken in het gezicht (4,5). Zeer typische gezichtskenmerken worden ook beschreven bij patiënten met KRAS mutaties (6) evenals cognitieve stoornissen die vaker voorkomen bij patiënten met KRAS mutaties (7). Frequent beschreven kenmerken bij patiënten met SOS1 mutaties zijn cardiale afwijkingen, gezichtskenmerken en ectodermale abnormaliteiten (8). In de literatuur wordt een breed scala aan klinische kenmerken beschreven, van zeer mild tot heel typisch in zowel patiënten met als zonder aangetoonde mutatie
In Hoofdstuk 2 presenteren we een grote Noonan familie met een nieuwe variant van een SOS1 mutatie. Het fenotype vertoont een breed spectrum aan kenmerken, variërend van slechts één enkel suggestief kenmerk tot multipele typische kenmerken van het Noonan syndroom. De meeste typische kenmerken werden gevonden in de jongste generatie van het gezin met ook binnen die jongste generatie weer verschillen. Onze studie bevestigt binnen één familie grote variatie in klinische kenmerken binnen dezelfde SOS1 mutatie. In de literatuur worden verschillende verklaringen genoemd voor dit soort verschillen bij dezelfde mutaties, zoals epigenetische mechanismen, verschillen in allel expressie en niet-coderende regio’s die betrokken zijn bij de etiologie (9-11).
NEDERLANDSE SAMENVATTING
 113
8





























































































   113   114   115   116   117