Page 199 - scheppingen
P. 199

Nederlandse samenvatting
Tubereuze sclerose complex (TSC) is een genetische aandoening die voorkomt bij één op de 6000 tot één op de 11000 geboortes. TSC is geassocieerd met neurologische symptomen als epilepsie, mentale retardatie en autisme. Een mutatie in het TSC1 of het TSC2 gen leidt tot hyperactivatie van de mTOR signaleringsroute, wat zorgt voor een abnormale ontwikkeling van de cerebrale cortex met verstoringen in de ontwikkeling van de corticale cellagen, cel grootte, axonale en dendritische groei en het leidt tot het ontstaan van meerdere focale structurele malformaties; tubers. Epilepsie is de meest voorkomende en ernstige manifestatie van TSC, het komt voor in ongeveer 70 tot 80% van de patiënten en begint vaak al op jonge leeftijd. In veel aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zien we een gedereguleerde activatie van de immuunrespons, en steeds meer bewijs impliceert dat ontstekingsreacties in het brein een belangrijke rol kunnen spelen in de pathofysiologie van epilepsie. Astrocyten zijn belangrijke spelers in verschillende ontstekingsprocessen in het brein en ze spelen ook een belangrijke rol in verschillende neurologische aandoeningen, waaronder ook epilepsie. Zo zien we bijvoorbeeld abnormale activatie van verschillende ontstekingsroutes in astrocyten in TSC hersenlaesies. Steeds meer studies suggereren een belangrijke bijdrage van microRNAs in de regulatie van de inflammatoire respons in astrocyten. Ons doel was om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de veranderingen die we zien in TSC te onderzoeken, waardoor we mogelijk potentiële therapeutische doelwitten en nieuwe behandelstrategieën kunnen vinden. Ook hebben we, door middel van astrocyten celkweken, onderzocht hoe we mogelijk ontstekingsprocessen kunnen beïnvloeden.
In hoofdstuk 2 hebben we onderzocht of er verschillende histologische patronen te ontdekken zijn in corticale tubers, en of deze patronen te correleren zijn met klinische gegevens. Op basis van de hoeveelheid calcificaties, abnormaal gevormde neuronen en zogenaamde reuscellen hebben we een nieuw classificatiesysteem voorg- esteld voor corticale tubers in TSC; namelijk type A, B en C. Vervolgens hebben we ook nog de complexiteit van het moleculaire signaleringsnetwerk in TSC bestudeerd door te kijken naar zowel het coderende als het niet-coderende genexpressieprofiel, wat staat beschreven in hoofdstuk 3. We zagen verhoogde genexpressie van genen die verband houden met de immuun- en ontstekingsreactie, en een verlaagde genexpressie van genen die geassocieerd zijn met neurogenese en glutamaat signalering. De grootste groep genen die verhoogd tot expressie kwam was microRNAs. Binnen deze groep miRNAs was ook de miR34 familie (miR34a, miR34b, miR34c) sterk verhoogd. Van miR34b hebben we bepaald dat deze een stimulerende rol heeft in de groei van neuronale dendrieten.
In hoofdstuk 4 hebben we de relatie onderzocht tussen de expressie van de β1, β1i, β5 en β5i subeenheden van het (immuno)proteasoom, een eiwit dat betrokken is bij eiwitafbraak, in zowel TSC als focale corticale dysplasie (FCD). We vonden verhoogde expressie van deze subeenheden in de abnormaal gevormde neuronen, reuscellen in TSC, balloncellen in FCD en in reactieve astrocyten, en deze expressie correleerde met de hoeveelheid epileptische aanvallen. De verhoogde expressie konden we remmen door middel van behandeling met de mTOR remmer rapamycine in celkweken verkregen van chirurgisch FCD hersenmateriaal.
In hoofdstuk 5 vonden we verhoogde expressie van miR21, miR146a en
197
NEDERLANDSE SAMENVATTING
 nine



























































































   197   198   199   200   201